Brain：正常老化与阿尔茨海默症的脑形态学网络差异
Morphometric network differences in ageing versus Alzheimer’s disease dementia. Brain. 2020;143(2):635-649.
【引言】
阐明正常老化和老年痴呆症相关的大脑特异性变化一直是该领域的一个挑战。以前的研究表明老化和疾病对大脑的一些区域或全脑组织结构的体积损失具有累加作用，所以需要了解哪些灰质特征是特定于衰老或阿尔茨海默症的。
本文研究利用大型多中心队列数据集的个体结构MRI灰质图进行了独立成分分析（ICA），得出了形态网络，研究了这些形态网络中的灰质体积差异，以及它们固有的组织变化。此研究的分析是围绕一个假设模型进行的，该模型将各组之间的灰质差异分为三类，一类是疾病特异性的（图1A），一类是衰老的特征（图1B），而另一种则代表了两者的叠加作用（图1C）。
图1 三种灰质组间的变化轨迹
研究者们首先发现了数据驱动的形态学网络，且在所有个体中保持稳定。年龄对所有网络都有影响，大多数网络中灰质的减少显示出年龄和阿尔茨海默氏病的累加效应。在年轻人和认知正常的成年人中，跨网络的灰质量的个体差异相似，但在阿尔茨海默症中特别明显。此外，与年轻人相比，全脑灰质模式与患认知障碍的风险增加有关。这些发现表明，全脑组织破坏是在临床阿尔茨海默氏病发作之前的晚期疾病现象，全脑的灰质组织形态是衡量老年人良好认知的重要指标。
【研究方法】
本研究共包括三组参与者，分别是认知正常的年轻人、认知正常的老年人、阿尔茨海默症患者（表1）。所有参与者均完成了T1加权结构成像扫描。部分参与者完成了腰穿或淀粉样β-PET扫描以评估其淀粉样状态。
表1 人口统计学信息
研究者使用SPM12，将T1加权的结构图像分割为灰质，白质和CSF图像，并进行一系列后续处理；
然后在所有个体的灰质图上执行了独立成分分析（ICA），得出数据驱动的灰质协方差区域；
将输出结果进行阈值和二值化后，得到形态学网络，
然后为每个参与者提取每个形态网络中的灰质体积，进行进一步分析使用；
为了评估组对大脑网络中灰质体积的影响，研究者使用了重复测量方差分析。
此外，还评估了老化和阿尔茨海默氏病如何影响全脑灰质模式的测量方法，得出了灰质模式相似性的度量。使用10倍交叉验证二元逻辑回归和ROC分析来确定组内的灰质模式是否可以区分年轻人和老年人以及老年人与老年痴呆症。为了评估衰老和阿尔茨海默氏痴呆症中灰质体积的变异性，研究者计算了30个网络中的变异系数。在认知正常的成年人中，他们还评估了灰质量或全脑灰质模式是否与认知表现和临床进展有关。
【研究结果】
1. 形态学网络构建
每个参与者的灰质图都被映射到一个通用模板中，生成1019个灰质图用作ICA的输入，以导出30个主要成分，这解释了数据中62％的方差。对主要成分进行阈值化和二值化以保留最重要的体素，称为形态学网络。30个形态计量网络如（图2A）所示。
图2 每个形态测量网络的性能，以区别老化和阿尔茨海默症
从30个形态计量网络的每一个中提取平均灰质体积，这些值构成了所有后续分析的基础。在大多数形态计量网络中发现了年龄和阿尔茨海默氏病对灰质体积的累加效应。ROC分析得出的AUC代表了每个形态计量网络的总体性能，可以对整理后的测试集中的参与者进行分类（图2A）。许多AUC显示出对年轻人和老年人可以良好的分类（图2B）。
2. 阿尔茨海默痴呆的固有全脑灰质模式的损伤
对于每个参与者，跨形态网络的灰质体积如图3A所示。基于这些值，通过关联其他参与者之间的30个形态计量网络的灰质体积特征来得出反映全脑灰质模式的相似性度量（图3B显示了两个参与者的特征）。年轻人组和老年人组内的固有灰质模式是均匀的，而该模式在阿尔茨海默痴呆症中的组织性较差，平均相关值较低（图3C和D），标准差较高（图3E）。
图3 内在灰质模式区分老化和阿尔茨海默症
年轻人和老年人在其各自的组中显示出连贯模式，但在全脑模式中本身随年龄和痴呆表现有所不同（图3C）。因此，老化网络中灰质体积的变化以连贯的方式发生，且只有在严重的认知障碍时才会失去这种连贯性，更高的异质性和被破坏的全脑模式是临床阿尔茨海默氏的特定特征，与疾病模型一致（图1A）。
3. 灰质体积异质性在阿尔茨海默症中表现较高
通过比较灰质体积变化系数来评估，研究者发现阿尔茨海默症中形态学网络灰质体积的异质性更高。老化过程中不存在更高的异质性（图4A）。在30个形态学网络中的26个里，几十年里灰质体积的变化系数相似（图4B）。图4的结果质疑了正常老化显著放大灰质体积异质性的假设。相反，结果表明灰质体积的个体差异较大可能是阿尔茨海默症的标志。使用Cam-CAN研究，年龄体素的分析证实了全脑灰质体积的减少（图4C）。与提前老化关系最密切的峰位于形态学网络中，以最高的准确度将年轻人与老年人区分开。
图4使用Cam-CAN数据集验证了与老化相关的结果
4. 临床进展较慢与保留的灰质模式有关
在Controls-ADNI中，显示出与年轻人相似的灰质模式的参与者具有更好的认知表现。一部分认知正常的参与者转换为MCI（n = 18），其中大多数在2至4年后。当与保持认知正常（n = 117）的Controls-ADNI进行比较时，这些转化者显示出的灰质模式与年轻人相似（图5A）。与稳定的老年人相比，在转换中发现了年龄和阿尔茨海默症相关网络中灰质体积降低的趋势（图5B和C）。这些发现支持以前的结果，表明全脑灰质组织是认知障碍临床表现的重要特征。
图5 全脑灰质组织与认知能力下降相关
【讨论与结论】
通过对大型多队列数据集的研究，确定了30个形态学网络，并分别评估了正常老化与老年痴呆症相比在这些网络中的灰质体积差异，观察到在老化过程中灰质体积显著减少，且几乎所有形态网络都可以准确地将年轻人与老年人分类。重要的是，阿尔茨海默症的痴呆（而非衰老）与整个形态学网络和全脑灰质模式的灰质体积异质性增加有关。
额叶系统受年龄的影响较大，但不受阿尔茨海默症的影响，因此本研究结果不支持阿尔茨海默症相关的神经变性仅反映正常衰老过程的延长或加速的假说。颞叶灰质体积是使老年人与阿尔茨海默症分离的最佳网络，但并非特定于该疾病。灰质体积存在很大的个体差异，并且通常认为这种差异会随着年龄的增长而增加。
这些结果表明，尽管在整个老化和疾病过程中萎缩以累加的方式发生，但灰质体积损失并非在任何大脑区域都对临床阿尔茨海默症具有特异性。相反，阿尔茨海默氏病会增加正常衰老的影响，其特点是灰质含量和全脑模式特征均较高。灰质体积与形态网络的固有模式之间的分离为人们理解阿尔茨海默氏病提供了新的观点，并可能适用于其他神经退行性疾病。此外单个脑区域的萎缩已被广泛的研究，因此全脑变化在疾病中的重要性更加凸显。
编辑、审阅：王野舟、王瑜
原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awz414
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